Дефекты развития полового аппарата

Классификация патологии полового развития

1.Преждевременное половое развитие

• истинное (центральное) гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие
• истинное преждевременное половое развитие центрального неопухолевого генеза -истинное преждевременное половое развитие центрального генеза, ассоциированное с новообразованиями ЦНС

2.Гонадотропиннезависимые формы преждевременного полового развития

• синдром Мак-Кьюн – Олбрайта – Брайцева
• гонадотропиннезависимое ППР у мальчиков (тестотоксикоз)

3.Неполные формы преждевременного полового развития

• преждевременное изолированное телархе
• преждевременное изолированное адренархе
• синдром Ван – Вик – Громбаха

4.Ложное преждевременное половое развитие

• врожденные ферментативные дефекты надпочечникового стероидогенеза (врожденная дисфункция коры надпочечников)
• стероидпродуцирующие опухоли надпочечников
• стероидсекретирующие опухоли гонад

5.Гинекомастия

6.Задержка полового развития. Гипогонадизм.

7.Функциональная задержка пубертата

• конституциональная задержка роста и пубертата

8.Гипогонадотропный гипогонадизм

• врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма
• приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма

9.Гипергонадотропный гипогонадизм

• врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма
• приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма

10.Врожденные аномалии гонадной и генитальной дифференцировки

• патология дифференцировки гонад
• патология генитальной дифференцировки. Ложный мужской гермафродитизм

Преждевременное половое развитие

Появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет рассматривается как преждевременное половое развитие (ППР). В основе существующих классификаций заложена попытка патогенетического подхода, связывающего развитие заболевания с поражением определенного звена в системе гипоталямус – гипофиз – гонады – надпочечники.

Истинное гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие

Истинная форма ППР обусловлена преждевременной активацией импульсной секреции гипоталамического пульсового генератора ЛГ-РГ, повышающего секрецию гонадотропных гормонов – ЛГ и ФСГ. У подавляющего числа детей с истинным ППР выявляются нарушения ЦНС различного характера. В тех случаях, когда церебральная патология не найдена, диагностируется идиопатическая форма ППР. Поражения ЦНС могут носить различный характер. Наиболее частыми являются посттравматические, поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС, приводящие к повышению внутричерепного давления. Большинство объемных образований, вызывающих ППР, локализуется в области заднего гипоталамуса, пинеальной области, серединного возвышения, серого бугра, дна 3-го желудочка.

Истинное преждевременное половое развитие центрального неопухолевого генеза

При неврологическом обследовании у всех больных получены доказательства органического поражения ЦНС неспецифического характера: симптомы внутричерепной гипертензии, изменения ЭЭГ в виде появления патологического ритма, судорожной готовности, резидуальная симптоматика в виде симптомов поражения черепно­мозговых нервов (девиация языка, асимметрия оскала, сглаженности носогубной складки). Для всех детей характерна повышенная возбудимость, двигательная и эмоциональная расторможенность, эйфоричность поведения. Особенности полового развития девочек: Хронологический возраст манифестации заболевания колеблется от 8 месяцев до 6,5 лет. Первым симптомом заболевания чаще бывает увеличение молочных желез. При возникновении заболевания в возрасте 6 -6.5 лет увеличение молочных желез сопровождает вторичное оволосение, а также андрогензависимые симптомы пубертата: жирная себорея волос, повышенная активность потовых желез. При УЗИ малого таза объем яичников превышает допубертатные нормативы, однако степень увеличения яичников не всегда соответствует степени достигнутого полового развития. Эхографические размеры матки соответствуют пубертатным значениям.

Особенности полового развития у мальчиков: У мальчиков манифестация заболевания колеблется в пределах 2,5 до 8 лет. В отличии от девочек скорость развития вторичных половых признаков и их интенсивность у мальчиков достаточно высока. В течение 1 -2 лет с начала заболевания мальчики достигают 3-4 стадии полового развития. У мальчиков наблюдается появление андрогензависимых вторичных половых признаков: увеличение мышечной массы, мутация голоса, активация деятельности апокриновых желез. Объем тестикул колеблется от 8 до 20 мл. Ранняя избыточная секреция половых стероидов способствует не только ускорению роста, но и быстрому закрытию зон роста детей, ухудшая их конечный рост. Показатель отношения ростового возраста к костному наиболее полно отражает характер процессов роста и костного созревания и имеет важное значение для прогноза конечного роста, так как учитывает влияние половых гормонов как на ускорение линейного роста (ростовой возраст), так и на процессы костного созревания (костный возраст). Чем больше величина соотношения РВ/КВ, тем благоприятнее ростовой прогноз. Для характеристики гонадотропной функции наиболее информативным тестом является определение динамики уровня ответа гонадотропинов, а в первую очередь ЛГ, на стимуляцию ЛГ – РГ. Люлиберин вводится в/в в дозе 50-100мкг, максимальный уровень подъема ЛГ определяется через 30 минут после введения препарата, максимальный уровень ФСГ – через 60-90 минут. Подъем уровня ЛГ > 10Ед/л свидетельствует о пубертатном характере гонадотропной функции. Уровень ДГЭА-С стероида, секретируемого надпочечниками, является наиболее значимым маркером стадии адренархе у детей. При истинном ППР этот показатель не зависит ни от интенсивности, ни от длительности процесса полового созревания. Уровень ДГЭА-С увеличивается у детей с ППР, как и у здоровых детей, к 6-7 годам, что является доказательством независимости процессов гипофизарно- гонадного созревания и андрогеновой секреции надпочечниками у детей с истинным ППР.

Гипоталамическая гамартома – наиболее часто выявляемое новообразование ЦНС у детей с истинным ППР. Гамартома обычно имеет небольшие размеры и редко превышает 1,5 см в диаметре. Трудность диагностики обусловлена тем, что плотность ее изоинтенсивна ткани мозга и она не усиливает свое изображение при введении контраста. Гамартома проявляется клиникой ППР и может сопровождаться различными церебральными нарущениями: приступы насильственного смеха.

Интенсивная секреция половых стероидов у детей с гипоталамическими гамартомами отражалась на антропометрических показателях, значительно ускоряя скорость роста и скелетное созревание. Глиомы и арахноидальные кисты сопровождаются симптомами истинного ППР лишь при локализации в области дна 3-го желудочка и в хиазмально-селлярной области. Появление симптомов ППР отмечено достаточно поздно – от 4.5 до 8 лет. Гормональные показатели, характеризующие гонадотропную и гонадную функции, соответствовали пубертатным значениям. СТГ-дефицита не выявлялось. Оперативное и лучевое вмешательство приводят к тотальному СТГ-дефициту, однако не влияют на процессы полового созревания. ХГЧ-секретирующие опухоли: гиперпродукция ХГЧ вызывает развитие синдрома ППР преимущественно у мальчиков. У девочек изолированная ЛГ-подобная активность без дополнительной ФСГ- стимуляции недостаточна для созревания фолликулярного аппарата яичников. У всех мальчиков с герминомами выявляется высокий уровень Т, достигающий половозрелых значений. У некоторых выявляется гинекомастия, которая сопровождается повышенным уровнем Е2, что может быть связано с активацией ароматазной активности ткани опухоли.

Лечение истинного преждевременного полового развития

 Медикаментозная терапия истинных гонадотропинзависимых форм ППР преследует две основные цели:

• добиться регресса вторичных половых признаков у детей обоего пола, подавить менструальную функцию у девочек и агрессивность поведения у мальчиков
• подавить ускорение темпов костного созревания и улучшить ростовой прогноз у детей.

Прогресс в лечении истинного ППР достигнут в последнее десятилетие с внедрением в клиническую практику длительно действующих аналогов люлиберина (декапептил-депо). Постоянное введение ЛГ-РГ-агонистов приводит к быстрой десинтитизации гонадотрофов гипофиза, снижению уровня гонадотропинов и в конечном итоге к снижению уровня половых стероидов.

Лечебная тактика в отношении новообразований ЦНС: гемартома не имеет тенденций к росту и не представляет непосредственной угрозы жизни больного. Однако наличие неврологической симптоматики, быстро прогрессирующее ППР, некоррегирующееся прогестагеновыми аналогами, делало оправданными попытки хирургического удаления этих опухолей. Большинство сообщений о проведенных хирургических вмешательствах свидетельствуют об отсутствии эффекта в отношении подавления ППР, которое продолжает прогрессировать после операции.

Гонадотропиннезависимые формы преждевременного полового развития

Уникальной моделью ППР являются так называемые гонадотропиннезависимые формы заболевания. При этих формах созревание стероидсекретирующих структур в гонадах и выработка половых гормонов происходят без участия гонадотропного стимула. Гонадотропиннезависимое ППР описано при двух синдромах, имеющих различный патогенез и клинические проявления. К ним относятся синдром Мак-Кьюн-Олбрайта-Брайцева и семейная форма ППР у мальчиков или так называемый тестотоксикоз.

Синдром Мак-Кьюн-Олбрайта-Брайцева (МОБ) генетически обусловленное заболевание, характеризующееся триадой симптомов: пигментные изменения кожи, полиостальная фиброзно-кистозная дисплазия и гиперфункция эндокринных желез, чаще проявляющаяся в виде преждевременного полового развития. Наиболее ярким доклиническим маркером синдрома МОБ являются характерные пигментные пятна, имеющиеся с рождения, светло­кофейного цвета, с неправильными очертаниями и ассиметричной локализацией. ППР является самым частым клиническим синдромом у девочек. Характерной особенностью ППР является наличие автономно функционирующих фолликулярных кист яичников, секретирующих большое количество эстрогенов. Появление вторичных половых признаков и менструальная реакция носят эпизодический характер, сменяясь спонтанным регрессом клинической симптоматики. Эта эпизодичность коррелирует с появлением и исчезновением ассиметричных овариальных кист. Симптоматика у мальчиков описана лишь в единичных сообщениях и проявляется в виде макроорхизма и наличия зрелого сперматогенеза. Пациенты с синдромом ИОБ могут иметь нормальную фертильность, доказывающую своевременное включение гипоталамо- гипофизарного контроля овариальной функции. Эпизодичность секреции эстрогенов у детей с синдромом МОБ не приводит к быстрому прогрессированию костного созревания. Конечный рост пациентов, не имеющих грубых костных аномалий, приближается к 50 перцентили нормального роста.

Костные нарушения, приводящие к тяжелым деформирующим переломам, образованию ложных суставов, относятся к наиболее тяжелым прявлениям синдрома МОБ. Процесс фиброзно-кистозной деформации может быть генерализованным, затрагивая практически все кости скелета. С наибольшей частотой костные нарушения встречаются в трубчатых костях конечностей, костях лицевого скелета. Процесс повреждения костной ткани имеет тенденцию к ассиметрии, распределяясь на стороне тела, имеющей пигментные пятна.

Гонадотропиннезависимое ППР у мальчиков (тестотоксикоз)

ППР у мальчиков характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования по мужской линии и быстрыми темпами андрогенизации. В противоположность истинному ППР у мальчиков с данным типом заболевания имеется очень высокий уровень Т и низкие допубертатные уровни гонадотропинов. Клиническая картина заболевания не имеет специфических симптомов и схожа с клиникой ППР церебрального генеза. Синдромы ППР быстро прогрессируют. Уровень ЛГ и ФСГ в ответ на экзогенное введение ЛГ-РГ остается неизменным, не достигая допубертатных значений, что свидетельствует о значительном подавлении собственной гонадотропной функции. Показатели уровня Т соответствуют зрелому пубертату (17,4- 22,5 нмоль/л).

Медикаментозная терапия гонадотропиннезависимых форм преждевременного полового развития

Терапия синдрома Мак-Кьюн-Олюрайта-Брайцева (МОБ) не разработана, однако при частых массивных кровотечениях возможно применение андрокура. Андрокур оказывает контрэстрогеновое действие на эндометрий. Что приводит к снижению процессов пролиферации и прекращению менструаций. Тенденция к формированию кист на фоне этой терапии сохраняется.

Терапия тестотоксикоза- учитывая доказанный гонадотропин независимый характер ППР у мальчиков с тестотоксикозом, терапия аналогами ЛГ-РГ у этих детей нецелесообразна. Для подавления клинических проявлений используется андрокур, обладающий периферическим антиандрогенным действием, конкурируя с андрогенами при рецепторном связывании.

Неполные формы преждевременного полового развития

Изолированное увеличение молочных желез – преждевременное телархе (ПТ) – является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР. В большинстве случаев ПТ выявляется у девочек первых трех лет жизни. Имеются сведения о высокой частоте недоношенности и низком весе при рождении среди девочек с ПТ. При клиническом обследовании не выявляется никаких изменений в половом статусе и физическом развитии, свидетельствующих о повышении уровня половых стероидов. В 90% случаев отмечается обратная регрессия молочных желез и пубертат наступает в обычные сроки.

Преждевременное изолированное адренархе

Преждевременное изолированное адренархе характеризуется появлением полового оволосения (чаще лобкового и аксиллярного) у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет. Те случаи, когда половое оволосение появляется в возрастных границах нормального пубертата, но предшествует симптомам гонадной активности (у девочек- увеличению молочных желез, у мальчиков- увеличению объема гонад), обозначают как ускоренное адренархе или «неправильный» пубертат. Как преждевременное так и ускоренное адренархе являются следствием усиленной секреции адреналовых андрогенов.

Синдром Ван- Вик- Громбаха

Достаточно редким вариантом ППР является его сочетание с первичным декомпенсированным гипотиреозом. В 1960г. J. Van Wyk и M. Grnmbach привели описание трех девочек, у которых отмечалась галакторея, ранее менархеи кистозно-измененные яичники. Были зарегистрированы значительно повышенные уровни ТТГ и ПРЛ. Повышение уровней ЛГ и ФСГ отмечены не у всех обследованных больных. Мужской вариант этого симптомокомплекса характеризуется макроорхизмом при отсутствии или слабой выраженности симптомов андрогенизации. Больные с макроорхизмом на фоне гипотиреоза имеют значительное повышение уровней ТТГ, ПРЛ и гонадотропных гормонов. Однако уровень Т, как правило, не превышает допубертатных значений. Все исследования однозначно подтверждают факт исчезновения симптомов ППР на фоне компенсации гипотиреоза.

Ложное преждевременное половое развитие

Ложное ППР обусловлено автономной гиперсекрецией половых гормонов половых желез и надпочечников, являющейся результатом стероидсекретирующих опухолей или врожденных ферментативных дефектов надпочечникового стероидогенеза. Половые гормоны, секретируемые гонадами или надпочечниками, могут соответствовать полу ребенка, вызывая ППР по изосексуальному типу, либо являться неестественными для пола ребенка, вызывая нехарактерные вторичные половые признаки – гетеросексуальное ППР.

Врожденные ферментативные дефекты надпочечникового стероидогенеза (врожденная дисфункция коры надпочечников)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) объединяет большую группу заболеваний, имеющих гетерогенную клиническую картину, но общий патогенетический механизм – ферментативный дефект различных ступеней биосинтеза стероидных гормонов, приводящий к недостаточной секреции кортизола. В ответ на снижение кортизоловой секреции активируется синтез АКТГ в гипофизе, что приводит к повышенной стимуляции надпочечников, их гипертрофии и гиперплазии. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку. От уровня ферментативного нарушения стероидогенеза зависит клиническая картина заболевания. 2.Дефицит 21-гидроксилазы Дефицит 21 -гидроксилазы – один из самых частых врожденных ферментативных нарушений стероидогенеза. Заболевание наследуется по аутосомно-рециссивному типу. Частота гетерозиготного носительства и стертых неклассических форм заболевания в некоторых популяциях составляет 1:30. Классический вариант 21 -гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. Предполагается, что активная вирилизация плода начинается с 20-25 недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол.

Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального шва. В некоторых случаях внутриутробная гиперандрогения настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. Варианты различной степени вирилизации наружных гениталий ранжируются на 5 степеней (Prader).

У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена. После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочек увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эррекции. У детей обоего пола к 1-2 годам появляется половое оволосение, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифферненцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьезную угрозу жизни ребенка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, спустя несколько дней развивается гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию, потере веса. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами, вызванными гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.

Дефект 11В-гидроксилирования приводит к недостатку выработки кортизола. Дефицит секреции кортизола приводит к гиперпродукции АКТГ, надпочечники стимулируются, повышается продукция предшествующих ферментативному блоку стероидов: 11 – дезоксикортизола и 11 -дезоксикортикостерона, а также надпочечниковых андрогенов. 11 -дезоксикортикостерон обладает умеренными минералокортикоидными свойствами, и его повышение вызывает задержку натрия и жидкости в организме, что ведет к повышению артериального давления. Симптомы вирилизации у детей с дефектом 11В-гидроксилазы развиваются по той же схеме, как при 21-гидроксилазном дефиците. Артериальная гипертензия является патогмоничным симптомом этой формы заболевания, однако выявляется достаточно поздно, после 3-4 лет жизни. Основным методом терапии 21- и 11В-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих секрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками.

Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы назначается в утренние часы и 2/3 дозы- перед сном. При наличии минералокортикоидной недостаточности дополнительно назначается кортинефф. Для детей, получающих препараты минералокортикоидов, необходим постоянный контроль уровня калия и натрия в сыворотке крови.

Стероидпродуцирующие опухоли надпочечников

Адренокориткоидные опухоли надпочечников достаточно редко встречаются в детском возрасте. Чаще они выявляются в течение первых 10 лет жизни ребенка. Описаны врожденные случаи. Аденокарциномы могут продуцировать любые стероиды, синтезируемые в нормальном надпочечнике. У детей первых лет жизни с наибольшей частотой встречаются андрогенсекретирующие опухоли. У мальчиков эти опухоли приводят к развитию клинической картины изосексуального ППР: развивается вторичное оволосение, грубеет голос, увеличивается мышечная масса. Размеры полового члена увеличиваются, появляются эрекции. Однако объем яичек остается допубертатным. У девочек избыток андрогенов приводит к развитию вирилизации: появляются массивные acne vulgaris, развивается вторичное оволосение, грубеет голос. Наружные гениталии также вирилизируются: имеется гипертрофия клитора, однако вход во влагалище не изменен, урогенитальный синус не формируется. Под влиянием адреналовых андрогенов ускоряется рост детей и дифференцировка костного скелета, но опережение костного возраста не столь значительна, как при 21 и 11-гидроксилазном дефиците. Эстрогенизирующие опухоли надпочечников- кортикостеромы чрезвычайно редки и вызывают клинику изосексуального ППР у девочек и гинекомастию у мальчиков. Чаще в клинической практике встречаются смешанные аденокарциномы, секретирующие кортизол и андрогены, или кортизол, андрогены и эстрогены.

Клинические проявления при этом чрезвычайно вариабельны, однако преобладают явления гиперкортицизма. Гормональным маркером вирилизирующих адренокарцином является резко повышенный уровень ДГЭА-С. Все аденокарциномы подлежат хирургическому удалению.

Стероидсекретирующие опухоли гонад

В общей структуре новообразований половых желез гормонально­активные опухоли составляют 1,5-2%. Все опухоли этого типа формируются из клеток стромы гонад и содержат функционально активные гранулезные и текальные клетки яичника и клетки Лейдига и Сертоли яичка. Опухоли могут секретировать как эстрогены, так и андрогены, и вызывать клинические проявления изо- и гетеросексуального ложного ППР. У девочек опухоли в большинстве случаев имеют доброкачественный характер, однако в 10-20% случаев возможна малигнизация. Секреция эстрогенов опухолью, как правило, очень велика и приводит к быстрому развитию клинической картины заболевания. Характерно преобладание менструального синдрома, резкая пигментация ореол молочных желез. В гормональном статусе отмечается высокий уровень эстрадиола, при низких показателях ФСГ и ЛГ.

Арренобластомы- злокачественное образование стромы яичника, чаще встречается у девочек в постпубертатном возрасте. Опухоль секретирует андрогены, вызывая выраженные симптомы вирилизации: гирсутизм, выпадение волос на голове, снижение тембра голоса, гипоплазию молочных желез, аменорею. При гормональном исследовании выявляется высокий уровень тестостерона, при низких значениях гонадотропных гормонов. У мальчиков среди гормонально-активных опухолей чаще встречаются лейдигомы, секретирующие тестостерон. У детей развиваются во второй декаде жизни. Симптомы андрогенизации развиваются быстро и интенсивно, сопровождясь ускорением роста и костного созревания. Реже встречаются новообразования, содержащие клетки Сертоли, способные секретировать эстрогены. В подобных случаях у мальчиков развивается гинекомастия, скорость роста и костного созревания тоже ускорены. Опухоли яичка, как правило, односторонние и доброкачественные.

Гинекомастия

Гинекомастия- увеличение молочных желез у мальчиков – может являться физиологическими проявлениями пубертатного периода или свидетельствовать о патологических нарушениях, связанных с нарушением синтеза, метаболизма и инактивации эстрогенов. Пубертатная гинекомастия носит двусторонний, симметричный характер. Максимум выраженности гинекомастии совпадает с 3-4 стадией полового созревания.

Гинекомастия в пре- и пубертатном возрасте может быть следствием гиперсекреции эстрогенов опухолями надпочечников и тестикул. Эмбриональные ХГЧ-секретирующие опухоли также могут сопровождаться гинекомастией, это связано с повышением ароматазной активности в клетках опухоли. Гинекомастия может являться следствием приема некоторых лекарственных препаратов, которые могут вмешиваться в процессы метаболизма стероидов: верошпирон, ципротерон ацетат, барбитураты, сердечные гликозиды, ингибиторы АПФ, наркотики, антидепрессанты. Гинекомастия может возникать при хронических заболеваниях печени.

текст

текст

текст